با تأسیس سلسله غزنویان ترک‌نژاد، قم به دلیل اتهام به رافضی بودن، در معرض بی‌توجهی قرار گرفت. محمود غزنوی که دشمنی شدید با شیعه داشت، با اتهامات قرمطی بودن، اقدام به تاراج اموال و جان شیعیان نمود. کتابخانه عظیم و ارزشمند صاحب بن عباد در ری نیز به واسطه این اتهامات به آتش کشیده شد. خواجه نظام‌الملک در کتاب سیاست‌نامه، به برکناری کارگزاران و کارمندان دولت شیعه توسط غزنویان و عدم استخدام آنان اشاره کرده است.

در سال 426 ه‍.ق، مردم قم در واکنش به تشیع‌زدایی غزنویان، شورش کرده و حاکم قمی از سوی غزنویان را نپذیرفتند. این شورش توسط ابوسهل حمدونی، والی ری، به شدت سرکوب و تعدادی از مردم به قتل رسیدند. با این حال، قاضیان شیعه همچنان منصب قضاوت را در قم بر عهده داشتند.

در دوره سلطان مسعود غزنوی، کمال‌الدین ثابت قمی برای مدتی وزارت او را بر عهده داشت. اما در سال 429 ه‍.ق، پس از شکست سلطان مسعود از طغرل سلجوقی، کمال‌الدین توسط محمد غزنوی زندانی و در زندان به قتل رسید.

در زمان سلجوقیان، وجود چند دانشمند قمی مانند میر ابوالفضل عراقی، تاج‌الملک قمی و مجدالملک براوستانی در پست‌های وزارتی، به رشد عمرانی و فرهنگی قم کمک کرد. میر ابوالفضل عراقی ضمن بازسازی مقبره حضرت معصومه (س)، بنای جدیدی را بنا نهاد و باروی قم و مسجد جامع عتیق قم را احداث کرد. همچنین مجدالملک براوستانی در راستای آبادانی قم تلاش‌های بسیاری نمود و معماران قمی را به مدینه فرستاد تا قبور امام حسن (ع) و دیگر ائمه بقیع را بازسازی کنند.

با ظهور فرقه اسماعیلیان و عملیات فداییان، تمامی فرق شیعه به اتهام باطنی‌گری مورد سوء ظن قرار گرفتند. در این میان، قم نیز دچار این اتهامات شد و چند وزیر قمی به همین اتهام توسط پادشاهان سلجوقی به قتل رسیدند. تعصب برخی از اهالی سنی مذهب در دستگاه سلجوقیان، سبب بدبینی آنان نسبت به مردم قم شد.

در دوران خوارزمشاهیان، ریاست قم به نقیبانی محول شد که از طرف پادشاهان خوارزمشاهی انتخاب می‌شدند. یکی از معروف‌ترین این نقیبان، ابوالمعالی اسماعیل بود که در جریان حمله مغول به قم کشته شد. تخریب شهر قم در پی حملات مغول، به چنان حدی رسید که شهر را “قم درویش” نامیدند. با این حال، در زمان حاکمیت غازان خان، بازسازی انجام شد و قم به عنوان یکی از شهرهای بزرگ ایران بازگشت.

تیمور لنگ در یورش‌های خود به منطقه عراق عجم، به قتل عام مردم قم پرداخت. برخی مورخان معتقدند که تیمور به واسطه مخالفت با شیعه، شهر را کاملاً ویران ساخت و جواهرات آستان مقدس قم را غارت کرد. با این حال، برخی دیگر معتقدند که تیمور قم را ندیده و شهر از یورش‌های او به طور مستقیم آسیب ندیده است.

سلطان محمد بهادر، یکی از اولین افرادی بود که قم را به عنوان پایتخت خود انتخاب کرد. او با بهره‌گیری از شرایط سیاسی و دستیابی به بهانه‌هایی برای اعلام استقلال، حکومتی خودمختار در قم به وجود آورد. پس از مرگ شاهرخ، سلطان محمد بهادر بازگشت و سلطنت مستقل خود را اعلام کرد و به نام خود خطبه خواند و سکه زد.

در مجموع، تاریخ قم از دوره غزنویان تا حکومت‌های محلی، شاهد تحولات و تغییرات فراوانی بوده است که نقش مهمی در شکل‌گیری ساختار اجتماعی و فرهنگی این شهر داشته است.