حسین خواجه‌امیری در ۱۱ دی ۱۳۱۱ در شهر خالدآباد نطنز در خانواده‌ای هنرمند به دنیا آمد. پدربزرگش از خوانندگان بنام زمان ناصرالدین شاه بود. پدرش، که از صدایی خوش و رسا برخوردار بود و ردیف می‌دانست، مدت‌ها او را تحت تعلیم خویش قرار داد. حسین در همان زمان در مراسم تعزیه‌خوانی شرکت می‌کرد و نزد تعزیه‌خوانانی که ردیف و دستگاه می‌دانستند به یادگیری آواز پرداخت.
وی پس از پایان تحصیلات ابتدایی به تهران رفت و در سال ۱۳۲۶ به مکتب ابوالحسن صبا راه یافت و دو سال پیاپی در حضور او دانسته‌های خویش را تکمیل کرد و به وسیلهٔ وی به رادیو ایران معرفی شد. در آن جا به اجرای برنامه با ارکستر ابراهیم خان منصوری پرداخت. وی پس از مدتی به دانشکده افسری رفته و شب‌های جمعه که آزادی داشته از ساعت ۷:۳۰ تا ۸ در برنامهٔ ارتش شرکت و با ارکستر محمد بهارلو به اجرای برنامه می‌پرداخت. در همان زمان به خاطر محدودیت‌های ارتش نام مستعار (ایرج) را که در اصل نام برادرش بود برای خود برگزید.
ایرج در سال ۱۳۳۶ به دعوت داوود پیرنیا به برنامه گل‌ها راه یافت و در اولین همکاری خود با این برنامه برگ سبز ۴۳ را در مایهٔ شور-ابوعطا و با همکاری علی تجویدی و فرهنگ شریف و امیر ناصر افتتاح خواند. از همان زمان همکاریش با برنامه گل‌ها ادامه یافت.
ایرج علاوه بر اجرای برنامه‌های مختلف رادیویی به اجرای ترانه و آواز برای فیلم‌های فارسی همت گماشت و بازیگران زیادی از جمله محمدعلی فردین، منوچهر وثوق، رضا بیک ایمانوردی و... به لب‌خوانی ترانه‌های وی می‌پرداختند. اولین فیلمی که ایرج در آن ترانه خواند، فیلم روزنهٔ امید به کارگردانی سردار ساگر هندی و ترانه‌ها از ساخته‌های جواد لشگری است.
ایرج با هنرمندان زیادی مانند:علی تجویدی، همایون خرم، پرویز یاحقی، حبیب‌الله بدیعی، اسدالله ملک (ویولن)، جلیل شهناز، لطف‌الله مجد، فرهنگ شریف، فریدون حافظی، مهدی تاکستانی، مسعود جمالی (تار) اکبر محسنی، منصور نریمان، محمود رحمانی پور، یوسف کاموسی (بربط) سیمین آقارضی، (قانون) عماد رام (فلوت)
امیر ناصر افتتاح، جهانگیر ملک، آبتین اجلالی (تنبک)، حسن کسایی، محمد موسوی، حسن ناهید (نی)، رضا ورزنده، منصور صارمی، مجید نجاهی، فضل‌الله توکل، محمد حیدری(سنتور)، احمد عبادی (سه تار)، انوشیروان روحانی (پیانو) و بسیاری از نوازندگان و البته خوانندگان دیگر همکاری داشته و مورد تأیید و تحسین آن‌ها بوده است.
از شاگردان ایرج می‌توان به امیر احسان فدایی اشاره کرد. ایرج در دوران فعالیت هنری خود بیش از ۲۰۰۰ آواز و تصنیف و ترانه در برنامه‌های مختلف خوانده است.