اردشیر محصص در ۱۸ شهریور ۱۳۱۷ از مادری شاعر و پدری قاضی در رشت به دنیا آمد. اردشیر ۳ ساله بود که به همراه برادر بزرگ‌ترش به تماشای سریال مشهور «بلای جان نازی‌ها» رفته بود، زمانی که از سینما برگشت در منزل از او دربارهٔ داستان فیلم سوالاتی کردند و چون او نمی‌توانست ماجرای فیلم را شرح دهد آنچه را دیده بود روی کاغذ طراحی کرد. این اولین طراحی محصص بود و آغاز راهی که بعدها او را به مشهورترین طراحان ایران و جهان مبدل ساخت.
سرور مهکامه محصص لاهیجانی، مادر اردشیر بود که دوستی نزدیکی با پروین اعتصامی داشت و خود او نیز از شاعران آن دوران بود. عباسقلی محصص، پدر او نیز از قضات سال‌های ابتدایی سده اخیر شمسی بود که در دوران کودکی اردشیر در اثر عارضه قلبی مُرد. اردشیر از دانشگاه تهران در رشته حقوق فارغ‌التحصیل شد اما حقوق را رها کرد و به سراغ همان چیزی رفت که از کودکی گریبانش را گرفته بود. خواهر او، ایراندخت محصص نیز استاد کاریکاتور و نظریه‌پرداز هنری است. او پسرعموی بهمن محصص، مجسمه‌ساز و نقاش است.
محصص بعد از مرگ پدرش در دوازده سالگی به تهران رفت و در رشته ادبی دیپلم گرفت و در دانشگاه حقوق خواند. علاقه اش به رشته حقوق آنطور که خود گفته به کلاه قضاوتی بر می‌گشت که پدرش بر سر می‌گذاشت و او نیز در کودکی آرزو داشت که از آن استفاده کند.
به طور هم‌زمان در دو دانشکده حقوق و هنرهای زیبا پذیرفته شد و حقوق را برگزید، بعد از اتمام تحصیلات در رشته حقوق (به سال ۱۳۴۱) در کتابخانه یکی از وزارتخانه‌ها شغلی به دست آورد و مشغول به کار شد و در عرض یکسال تمام کتاب‌های آنجا را خواند و سپس استعفاء داد و برای همیشه خود را وقف طراحی کرد.
محصص مدتی در کتاب جمعه به فعالیت مشغول بود. زمانی که احمد شاملو سردبیری کتاب هفته را برعهده گرفت، طرح‌های اردشیر را برای چاپ پذیرفت و نامش به عنوان طراحی صاحب سبک ثبت شد. بعد از تعطیلی کتاب هفته، محصص به روزنامه کیهان رفت و مدتی طرحهایش به رغم تلخ بودن مضامین آنها در این روزنامه چاپ می‌شد. بسیاری از آثار محصص دارای تم سیاسی و اجتماعی است، در همکاری با نشریات تنها با روزنامه کیهان به طور منظم کار کرد و سال‌ها برای صفحه هنر و اندیشه این روزنامه قلم زد.
طرحهایش بعدها در قالب کتاب منتشر شد و در گالری‌ها به نمایش درآمد. سیروس طاهباز در سال ۱۳۵۰ نخستین مجموعه طرح‌های محصص را با عنوان کاکتوس در دفترهای زمانه چاپ کرد.
وی کتاب‌های زیادی منتشر کرد که می‌توان به با اردشیر و صورتک‌هایش (۱۳۵۰)، اردشیر و هوای توفانی (۱۳۵۱)،‌ تشریفات (۱۳۵۱)، شناسنامه (۱۳۵۱)، لحظه‌ها (۱۳۵۱)، وقایع‌اتفاقیه (۱۳۵۲)، طرح‌های‌آزاد (۱۳۵۳)، کافرنامه‌ (۱۳۵۴)، دیباچه (۱۳۵۴) و تبریکات (۱۳۵۴) اشاره کرد.[۴]
از آثار محصص کتاب‌های «اردشیر محصص، تاریخی کوتاه» و «زندگی در ایران» در ۱۹۹۴ توسط انتشارات میج (MAGE) در آمریکا انتشار یافت.
وی تعدادی طرح برای روزنامه نیویورک تایمز کشید و هم‌اکنون مجموعه‌ای از ۸۰ تا ۱۰۰ اثر از وی در کتابخانه ملی آمریکا نگهداری می‌شوند. تا دو سال پیش از درگذشتش ایران خبری از محصص نبود و کسی خبر از او نداشت. همه چیز در خاطرات نسلی خلاصه می‌شد که سی سال پیش را روایت می‌کرد تا آنکه تعدادی از آثار وی برای اولین بار بعد از انقلاب در تهران به نمایش گذاشته شد. بازگشت هنرمند به ایران با طرحهایش، یک بار دیگر فضای هنری کشور را تحت تأثیر قرار داد و خاطرات گذشته زنده شد. آخرین نمایش آثار او در ایران به پیشنهاد امیر فرهاد در سال‌های ۱۳۸۵ و ۱۳۸۶ با عناوین اردشیر پس از سی سال و اردشیرستان در گالری هما در تهران برگزار شد که با واکنش تند روزنامه کیهان مواجه گردید. آخرین نمایشگاه آثار وی در خرداد ماه سال ۱۳۷۸ در نیویورک به مناسبت بزرگداشت این هنرمند کاریکاتوریست ایرانی از سوی «انجمن آسیا» برپا شد. در این نمایشگاه که به مناسبت یک عمر فعالیت هنری محصص برپا شده بود، خودش به دلیل بیماری حضور نداشت. پس از مرگ او رخدادهای مختلفی در گرامیداشت او برگزار شد که از آن جمله می‌شود به بزرگداشت اودربخش مدرن آرت دبی ۲۰۱۴ به نمایش اشاره کرد.
محصص باروزنامه معروف june afric (أفریقاى جوان ) به طور رسمى همکارى داشت.
او سال‌های پس از انقلاب را در نیویورک سپری کرد و بر اثر بیماری پارکینسون، توانایی‌های حرکتی و تکلمی‌اش به شدت کاهش یافت. محصص تا انتها با وجود بیماری به خلق آثار کاریکاتور و طراحی پرداخت. سرانجام اردشیر محصص در سن هفتاد سالگی در ۱۸ مهر ۱۳۸۷ و در غربت، پس از گذراندن دوران طولانی کسالت، درگذشت. به گفتهٔ خواهرش ایراندخت، او هرگز تقاضای گذرنامهٔ آمریکایی نکرد.